Algunas islas fueron habitadas por culturas prehispánicas, que florecieron tanto en la Península de Baja California como en la costa oriental del golfo. En la península se desarrollaron tres culturas: la yumana , al norte del paralelo 30; el complejo cultural Comondú , en la zona del desierto central, y Las Palmás, al sur. Varios grupos indígenas formaron parte de estas culturas, pericúes , al sur; los guaycuras , al centro; y los cochimíes , al norte. Los pericúes habitaron las islas Cerralvo , Espíritu Santo y San José. En la costa de Sonora y Sinaloa, fueron los yaquis y seris quienes tuvieron una mayor relación con las islas de Tiburón y San Pedro Mártir. Del pasado indígena y colonial quedaron vestigios numerosos, uno de estos sitios, ubicado en la Isla Tiburón, es la llamada ?Cárcel?, honrada por la comunidad seri y se dice que fue un sitio de reclusión que utilizaron los novohispanos para exterminar a los seris . En las islas del Espíritu Santo y La Partida, se encontraron campamentos habitacionales en cuevas o covachas, concheros y pinturas rupestres, cuevas funerarias con entierros humanos pintados en rojo ocre y envueltos en hojas o fibras de palma o piel de venado, característicos de la cultura de Las Palmas. El descubrimiento de las islas ocurrió el 8 de julio de 1539, durante la última expedición que organizó Hernán Cortés saliendo del puerto de Acapulco, a pesar de perder un navío fue la más afortunada, ya que llegaron a la Bahía de la Santa Cruz (hoy de La Paz) y recorrieron durante casi un año la mayoría de las islas y costas hasta ese momento desconocidas.

En el Golfo de California se distribuyen aproximadamente 900 islas e islotes, ubicadas desde las cercanías de la desembocadura del Río Colorado hasta el paralelo 21. La mayoría de las islas presentan rocas ígneas, principalmente del Mioceno, existen también gneiss y granitos del Paleozoico y rocas sedimentarias del Cretácico. Las islas están relacionadas con la morfogénesis del Golfo y la actividad de la falla de San Andrés. Su flora pertenece al Desierto Sonorense. Debido a su estructura biológica, geológica y diversidad de especies, éste es uno de los desiertos más complejos de Norteamérica, pero no de los más diversos del mundo. Las especies que predominan en la flora insular son las plantas suculentas y las cactáceas, como las chollas ( Opuntia ) y los cardones ( Pachycereus ), también se encuentran árboles y grandes arbustos de palo verde ( Cercidium ), palo fierro ( Olneya ), lomboy ( atropha) , y torote o árbol de elefante ( Bursera ). La composición de la fauna terrestre de las islas está determinada por factores tales como la distancia que existe entre ellas y el continente, su origen geológico, su tamaño y altitud, así como la presencia de agua dulce, la diversidad de hábitat y la diversidad de plantas que hay en cada isla. Entre los grupos de vertebrados de las islas sobresalen los reptiles por su alto nivel de endemismos, se estima que alrededor de 60 especies terrestres son endémicas, ya sea a una isla o a un grupo de ellas. Además, cinco de las ocho especies de tortugas marinas del mundo habitan este mar. Con respecto a las aves, las islas destacan por su importancia como zonas de anidación de aves marinas y la presencia de aves migratorias. Existen 17 especies de aves marinas que anidan en las islas del Golfo de California, 11 de las cuales son migratorias y seis residentes del golfo. Dentro de las colonias reproductoras más sobresalientes se encuentran la del gallito de mar elegante (Sterna elegans ) en Isla Rasa, donde anida el 95% de la población mundial de esta especie, y las del bobo patas azules y el bobo café en la isla San Pedro Mártir, que es una de las tres más grandes del mundo de esta especie y la más grande de México. Numerosas especies de mamíferos marinos están presentes en la región, entre las cuales destacan las 32 especies de cetáceos (ballenas y delfines), cifra que representa el 38% del número total de especies de cetáceos del mundo. El lobo marino de California (Zalophus californianus ) se encuentra ampliamente distribuido en las islas, en las que se estima un total de 20 000 individuos. La lobera más importante se encuentra en Isla San Esteban, que alberga alrededor de 5 000 individuos.