La información arqueológica disponible nos habla de la larga historia de esta región; el investigador, Dr. Richard MacNeish; sugirió 4 etapas principales de organización social, cultural y tecnológica; desde las primeras ocupaciones del valle por seres humanos hasta el origen de las primeras aldeas.

La primera etapa se caracterizó con base en los restos descubiertos en la Fase Ajuereado (14,000-9600 años A.C.). Durante esta etapa hay signos de familias de cazadores-recolectores nómadas.

La segunda etapa se propuso con base en los restos de la Fase El Riego (9600-7000 años A.C.). Durante este periodo la cacería seguía siendo la principal actividad de subsistencia, pero la recolección de un amplio espectro de plantas era mas significativa que en la fase anterior. En este periodo se han encontrado los primeros signos de domesticación de plantas, como las calabazas tamalayotas, aguacates, chupandilla y amaranto.

En una tercera etapa, durante los tiempos de las fases Coxcatlán (7000-5400 años A.C.) y Abejas (5400-4300 años A.C.) se incrementó el uso de plantas domesticadas y establecieron asentamientos humanos denominados por McNeish "aldeas hortícolas"

La cuarta etapa es la de "aldeas agrícolas", comenzó durante los tiempos de la Fase Purrón (4300-3500 años A.C.). El cultivo de plantas domesticadas (principalmente maíz, calabazas y frijoles) se practicaba en parcelas relativamente grandes. Durante esta fase tuvo lugar el uso de tecnología de irrigación a través de la construcción de diques para represar el agua y la construcción de canales, como en la famosa presa de Purrón construída hace 2,800 años. Ésta constituye la obra de manejo hidráulico de este tipo más antigua que se conoce en Mesoamérica.

Hace 6,500 años y hasta hace 4,000 años, los pobladores del Valle de Tehuacán-Cuicatlán hablaban el idioma proto-otomangue, la lengua madre que dio origen a las lenguas cuicateca, chinanteca, chocho, ixcateca, mazateca, popoloca y mixteca que actualmente se hablan en la región.

En la época prehispánica las poblaciones humanas habitaban aldeas pequeñas cerca de los cuerpos de agua. En el periodo clásico (del 200 al 700 d.C.) al parecer Cuicatlán se encontraba influenciado por Monte Albán, y Tehuacán por Teotihuacan; y hacia finales de este periodo, Monte Albán retira su presencia en la cañada oaxaqueña, aparentemente por las presiones teotihuacanas.

Los españoles entraron por primera vez al Valle de Tehuacán-Cuicatlán a principios del siglo XVI, encontrándose con numerosos pueblos organizados entorno a señoríos indígenas. A finales de este siglo se establecieron las llamadas "Encomiendas" reconociéndose en la región las de Tehuacán, Zapotitlán Salinas y Tecamachalco en el estado de Puebla, y las de Teotitlán, Tecomavaca, Quiotepec, Cuicatlán y Coixtlahuaca en el Estado de Oaxaca.

Además de la conquista del nuevo territorio se realizó la conquista espiritual de la población. Los franciscanos y dominicos, llegaron a principios del siglo XVI, construyeron tres centros de formación religiosa, conventos de gran belleza que actualmente se pueden seguir apreciando en: Tehuacán, Tecamachalco y San Juan Bautista Coixtlahuaca.

El 16 de marzo de 1660 se concedió a Tehuacán, por cedula real, el título de "Ciudad de indios", ciudad que por varios años estuvo intitulada como la Ciudad de Nuestra Señora de la Concepción y Cueva. Debido a la obra dirigida, al parecer, por Fray Joan de San Francisco, la catedral de la Inmaculada Concepción construida alrededor del año 1540.