Los antecedentes de conservación de la región de Tehuacán - Cuicatlán se registran desde 1995, cuando el gobierno del Estado de Puebla declara como Zonas Sujetas a Conservación Ecológica las regiones conocidas como "Valle de Zapotitlán" que reúne los municipios de: San Martín Atexcal, Caltepec, Coxcatlán, Coyomeapan, San Gabriel Chilac, San José Miahuatlán, Tehuacán y Zapotitlán Salinas; cuya extensión comprende 123,619-60-25 Ha. Y "Filo de Tierra Colorada", cuyas localidades alcanzan: San Pedro Chapulco, Cañada Morelos, Santiago Miahuatlán, Palmar de Bravo, Tecamachalco, Tepanco de López, Tlacotepec de Benito Juárez y San Simón Yehualtepec; con una superficie de 20,689-12-50 Ha.
El 28 de mayo de 1997, el gobierno del Estado de Puebla, modificó las declaratorias anteriores unificándolas en la Zona Sujeta a Conservación Ecológica Región de "Tehuacán - Zapotitlán", con una superficie de 193,913-97-02.7 ha. Esta nueva área integró a los municipios de las zonas derogadas y añadió a los municipios de Ajalpan, Juan N. Méndez y San Sebastía Zinacatepec (Periódico Oficial del Estado de Puebla 18 de junio de 1997).
El 13 de agosto de 1996, el gobierno del estado de Oaxaca declaró la Zona Sujeta a Conservación Ecológica "Valle de Cuicatlán" con una superficie de 296,272-90-52 ha., integrada por 31 municipios: San Pedro Jocotipac, Valerio Trujano, Santa María Texcatitlán, San Juan Bautista Cuicatlán, Concepción Pápalo, Santos Reyes Pápalo, Santa María Pápalo, Santiago Nacaltepec, San Pedro Jaltepetongo, Teotitlán de Flores Magón, San Juan de los Cués, San Martín Toxpalan, San Antonio Nanahuatipan, Santa María Ixcatlán, Mazatlán Villa de Flores, Santa María Tecomavaca, San Miguel Huautla, Santa María Apazco, Santiago Apoala, Asunción Nochixtlán, Santiago Huauclilla, Santiago Chazumba, San Pedro y San Pablo Tequixtepec, Concepción Buena Vista, San Juan Bautista Coixtlahuaca, San Miguel Tequixtepec, Tepelmeme Villa de Morelos, Santa Catarina Zapoquila, San Pedro Coxcaltepec Cántaros, San Juan Tepeuxila y San Juan Bautista Atatlahuca (Diario Oficial del Estado de Oaxaca 22 de noviembre de 1997).
Dada la importancia ecológica de la región, investigadores de los Institutos de Biología y Ecología, Facultad de Estudios Superiores Iztacala, correspondientes a la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM); la Universidad Autónoma Metropolitana (UAM); los gobiernos de los estados de Puebla y Oaxaca, así como varias organizaciones de la sociedad civil, impulsaron el establecimiento de un Área Natural Protegida Federal en la región que se denominaría Tehuacán - Cuicatlán. Esta propuesta fue suscrita por el titular del poder ejecutivo federal el 18 de septiembre de 1998, a través de la declaratoria de la región de Tehuacán – Cuicatlán, como Área Natural Protegida con el carácter de Reserva de la Biosfera, con una superficie de 490,186–87– 54.7 Ha., (Diario Oficial de la Federación 18 de Septiembre de 1998). Esta declaratoria integro las Zonas sujetas a conservación ecológica de "Tehuacán – Zapotitlán" y "Valle de Cuicatlán" y no modificó los regímenes de propiedad en la región ya que no fue de carácter expropiatoria.