La Sierra de Manantlán no es una zona deshabitada, por el contrario, más de 4,000 años de presencia humana han conformado los paisajes de esta zona montañosa, que alberga en la actualidad, a poco más de 30,000 personas en 32 comunidades agrarias.

Dentro de los límites de la Reserva hay 45 asentamientos humanos de las cuales más del 50% se localizan en los municipios de Cuautitlán y Tolimán, donde viven un aproximado de 8,860 personas, las cuales viven en condiciones precarias cerca de 7,000 personas. Las poblaciones de la zona sur son comunidades indígenas de origen Náhuatl. La mayor parte de la población en la Sierra se encuentra en condiciones marcadas de pobreza y marginación social; existen altas tasas de emigración y los servicios educativos, de salud y de comunicación son escasos y deficientes (Graf et al., 1995).

La distribución de la población es bastante dispersa. La mayor parte de los poblados se encuentran por abajo de los 1,500 m.s.n.m., en donde se concentra el 97% de la población. Por arriba de los 2,000 msnm, sólo la meseta de Cerro Grande se encuentra habitada. Al considerar únicamente a la población del interior de la unidad de conservación, Cerro Grande alberga una sexta parte de los habitantes dentro de la Reserva (1,476 personas).

El 22% de la población vive en localidades de menos de 500 habitantes, 43% en localidades de 500 a 4,000 habitantes y el 35% vive en una sola localidad: Casimiro Castillo.

Los pobladores de la Sierra y su zona de influencia aún son poseedores de un acervo de conocimientos de los recursos y experiencia en su manejo. A pesar de la desaparición casi total de la población indígena de la región durante el primer siglo después de la llegada de los españoles, aun persisten rasgos del patrimonio en la taxonomía, manipulación y uso de plantas, animales y suelos, y en prácticas cívico-religiosas en las comunidades de la unidad de conservación.