La Sierra de Manantlán presenta un relieve complejo y accidentado. Se puede dividir en dos unidades fisiográficas: la porción occidental que es la más extensa y con mayores altitudes, y la parte oriental, formada por las regiones conocidas como Cerro de Enmedio y Cerro Grande. La porción occidental tiene un gradiente altitudinal que va de 400 a 2,860 m, con la parte más baja correspondiendo al Valle de La Resolana (municipio de Casimiro Castillo) que se localiza al oeste de la Reserva. Los puntos más altos son el Cerro de Las Capillas, el Cerro El Muñeco y el Alto de San Jerónimo, todos estos con una altitud que varía alrededor de los 2,800 m. El relieve es complejo, fuertemente disectado por fracturamientos, cauces y barrancas con pendientes muy pronunciadas, grandes cantiles y cordones delgados.

La parte oriental está formada por dos montañas de origen calcáreo. La de menor extensión es el Cerro de Enmedio, que se levanta abruptamente de los 700-1,000 m. hasta los 2,000-2,300 m. La de mayor extensión, conocida como Cerro Grande, es un domo de aproximadamente 25 km de largo por 15 km de ancho, cuyas partes más bajas se encuentran a 600 de altitud y su punto más alto a 2,500 m. Las mesetas en las partes altas de estas montañas presentan una topografía kárstica, con dolinas, depresiones y un impresionante sistema de cavernas que han sido descritas por Lazcano (1988), incluyendo a la quinta caverna vertical más profunda de Latinoamérica.